胆汁酸由胆固醇在肝脏中转化而来，长期被视为帮助脂肪消化、维持胆固醇稳态的“生理清洁剂”。近年来研究发现，胆汁酸还是重要的信号分子，参与代谢、炎症、免疫、肠道菌群互作和肝脏疾病等多种生命过程。然而，面对数百种结构各异的胆汁酸分子，其作用靶点和生物学功能仍有待系统解析。

北京大学雷晓光教授团队长期开展化学生物学与新药发现研究，在十多年前就已开始针对胆汁酸的生物学功能展开系统、深入的研究。近日，团队应邀在Accounts of Chemical Research杂志上发表题为“Decoding the Biological Function of Bile Acids for Drug Discovery”的综述文章，系统地总结了课题组在胆汁酸功能解码、疾病机制研究和药物发现方面的系列工作。

雷晓光团队与北京大学王初教授团队合作，通过化学探针和定量质谱技术，在哺乳动物细胞和细菌中发现大量胆汁酸候选结合蛋白（Zhuang, S.; Li, Q.; Cai, L.; Wang, C.*; Lei, X.* “Chemoproteomic Profiling of Bile Acid Interacting Proteins” ACS Cent. Sci. 2017, 3 (5), 501-509）；其中，细菌蛋白 EnvZ 能够感知胆汁酸压力并启动适应性反应，为理解胆汁酸调控宿主—菌群互作提供了新线索（Biwei Liu, Shentian Zhuang, Runze Tian, Yuan Liu, Yanqi Wang, Xiaoguang Lei*, Chu Wang* “Chemoproteomic Profiling Reveals the Mechanism of Bile Acid Tolerance in Bacteria” ACS Chem. Biol. 2022, 17, 2461-2470）。围绕胆汁淤积性瘙痒这一临床难题，团队与北京大学李毓龙教授、佑安医院陈煜主任合作，发现人源痒受体 MRGPRX4（hX4）可被胆汁酸激活，并确定 3-硫酸化胆汁酸是与患者瘙痒相关的重要内源性分子。在此基础上，团队解析了 hX4 识别胆汁酸的结构基础，改造临床用于治疗胆汁淤积的药物OCA，并发展了不含瘙痒副作用的衍生物 C7，用于肝脏疾病的有效治疗（Yang, J.; Zhao, T.; Fan, J.; Zou, H.; Lan, G.; Guo, F.; Shi, Y.; Ke, H.; Yu, H.; Yue, Z.; Wang, X.; Bai, Y.; Li, S.; Liu, Y.; Wang, X.; Chen, Y.*; Li, Y.*; Lei, X.* “Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch” Cell 2024, 187 (25), 7164-7182）。此外，团队结合高通量药物筛选和药物分子结构优化的手段，开发了hX4 反向激动剂 HEP-50768，用于胆汁淤积瘙痒的治疗（Yang, J.; Shen, R.; Wang, C.; Zhu, W.; Ke, H.; Fan, J.; Zhang, M.; Liu, Y.; Li, S.; Li, G.; Wang, X.; Li, Y.; Cao, C.*; Lei, X.* “Development of a clinically viable MRGPRX4 inverse agonist for cholestatic itch treatment” Nat. Chem. Biol. 2026, doi.org/10.1038/s41589-026-02195-0）。综述还介绍了团队与中国科学院物理研究所姜道华研究员合作开展针对胆汁酸转运体 OSTα/β 的结构研究工作，为阐明胆汁酸的肠肝循环提供基础（Wang, K.; Fan, J.*; Chen, H.; Huang, B.; Chi, C.; Yan, R.; Wu, D.; Zhou, F.; Zhang, W.; Jiang, J.*; Lei, X.*; Jiang, D.* “Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα–OSTβ” Nature 2026, 651 (8104), 251-259）。

雷晓光教授团队十年来针对人体内源天然产物胆汁酸的研究，充分展示了从功能发现、疾病机制解析到候选药物研发的完整研究路径，为胆汁酸相关疾病的研究与干预提供了新思路。

图：胆汁酸功能解码、疾病机制研究和药物发现的研究

北京大学雷晓光教授为论文的通讯作者，雷晓光团队博士后杨军博士为该论文的第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合研究中心、新基石基金会等项目和单位的资助。

《Accounts of Chemical Research》原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.accounts.6c00477

排版：高杨

审核：牛林，刘志博