独特、活性显著的天然产物，其中高三尖杉酯碱是2012年被美国FDA批准的治疗慢性粒细胞白血病的临床一线药物，在全球血液肿瘤治疗领域发挥着不可替代的重要作用。然而三尖杉属于珍稀濒危植物，天然植株内目标生物碱含量极低，依靠传统采摘提取、化学半合成的生产模式不仅效率低下，还严重威胁野生植物种群安全。半个世纪以来，全球科研人员持续攻关，两类生物碱完整生物合成通路始终未能被解析，成为制约其实现绿色、规模化、可持续化生物制造的核心瓶颈。

2026年6月11日，william威廉中文官网、北大-清华生命科学联合中心雷晓光教授团队联合中国农业科学院深圳农业基因组研究所闫建斌研究员团队，在《Cell》杂志上发表了题为“Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine”的研究论文，首次阐明了两类三尖杉抗癌生物碱的完整生物合成通路，并实现了异源重构。研究团队综合运用多组学分析、化学合成、酶学表征、计算生物学与点突变等技术手段，发现并表征了三尖杉酮碱、高刺桐碱两大关键生物碱的生物合成通路中核心催化反应酶，阐明同源细胞色素P450酶差异化催化的分子机制，并成功在本氏烟草中实现两条合成通路的异源重构。该项成果填补了三尖杉生物碱合成领域长期存在的知识与技术空白，为进一步利用合成生物学手段量产高三尖杉酯碱、保护濒危药用植物资源奠定了坚实基础，是植物天然药物生物合成与生物制造领域中里程碑式的科学突破。

研究团队首先结合化学合成标准品，对三尖杉根、茎、叶不同组织开展代谢物定量检测，明确生物碱的合成中间体主要在根部合成富集。随后通过转录组与代谢组联合分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA），创新采用锚定酶筛选策略，以通路两端功能明确的酶基因为切入点，从海量基因中逐步锁定候选功能基因。经过大规模体外酶活实验与植物瞬时表达验证，团队最终鉴定出13个参与生物碱合成的关键功能酶，梳理出从芳香氨基酸出发，经多步氧化、还原、甲基化反应生成目标产物的完整代谢流程。系统发育分析进一步表明，三尖杉生物碱合成相关基因，主要由该物种特有的基因复制与功能分化演化而来，清晰揭示了整条通路的进化脉络。

该研究还发现一对序列相似度高达 91.6% 的同源细胞色素 P450 酶 CfCYP2 与 CfCYP3 利用同一中间体，却通过差异化氧化反应，分别导向三尖杉碱通路与高刺桐碱通路，成为两大分支的核心 “分子开关”。研究人员借助 AlphaFold 蛋白结构预测、分子动力学模拟、定点突变实验，精准锁定酶活性口袋内两个决定催化选择性的关键氨基酸残基，阐明了同源酶功能分化的分子机理。这一发现刷新了人们对 P450 酶催化多样性的认知，为解析植物次生代谢通路进化提供了经典范例。

在明确全部催化元件与反应顺序后，研究人员分别组装两套核心酶基因组合，在本氏烟草中完成异源通路重构。经 LC-MS/MS 比对证实，烟草体系可稳定合成三尖杉酮碱与高刺桐碱，产物与天然标准品高度吻合，成功实现了两类抗癌生物碱人工合成路线的完整复刻。

该成果率先破解了困扰近半世纪的三尖杉生物碱生物合成难题，不仅在基础理论层面完善了裸子植物生物碱合成、酶功能进化的科学体系，更在应用层面打通了高价值抗癌生物碱绿色生物制造的技术链路。依托本次建立的技术体系，未来有望搭建微生物细胞工厂、工程化植物平台，摆脱对濒危三尖杉的依赖，大幅降低抗癌药物生产成本，让更多患者受益。

图1 三尖杉酮碱和高刺桐碱生物合成通路解析

雷晓光教授团队长期深耕于天然产物化学生物学、生物合成/生物催化、以及新药开发等研究方向，近5年来取得了一系列标志性科研成果（Cell 2026a, Cell 2026b, Nature 2026, Science 2026, Nature 2025, Science 2025, Cell 2024, Science 2024a, 2024b, Science 2023）。在天然产物的生物合成与生物制造方向，前期合作研究发现了另外一类抗癌明星药物紫杉醇生物合成通路中的关键催化反应酶，并且首次实现了紫杉醇核心前体巴卡亭III在烟草中的异源合成（Science 2024, 383, 622）；首次阐明了蝗虫聚焦信息素的完整生物合成通路，并且开发出精准有效的化学调控手段，为蝗灾的有效防控提供了新的思路（Nature 2025, 644, 420）；近期该团队的合作研究还首次阐明了对植物具有广谱抗病效果的天然产物德布尼醇的完整生物合成通路并且实现了异源重构（Cell 2026, doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.021）。

北京大学雷晓光教授为本论文的主要通讯作者，中国农业科学院深圳农业基因组研究所闫建斌为论文的共同通讯作者，北京大学博士毕业生田润泽、基因组所博士后林非凡、北京大学博士生郭念昕和北京大学博士生刘宸玓为该论文的共同第一作者。北京大学博士后陈恺骐、北京大学博士生韩云晰、兰锐昀和深圳湾实验室李强博士也在底物合成、蛋白表达、理论计算等方面提供了重要帮助。

该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心、农业科技创新工程、内蒙古科技攻关项目、新基石科学基金会等多项科研项目或科研机构的大力支持。