近日，william威廉中文官网唐淳教授课题组在国际期刊《Nature Communications》发表题为"Inherent MS-Cleavability of Diazirine Photo-Cross-Links Enables Residue-Level Structural Analysis"的研究论文（DOI: 10.1038/s41467-026-73272-0）。该论文报道了一种新型的光交联质谱（XL-MS）分析技术，能实现了对蛋白质结构和蛋白质互作的高精度、多构象解析，为理解生命过程中的分子机制提供了有力的工具。

唐淳课题组对基于双吖丙啶的光交联技术、分析流程及应用方式进行了全方位的迭代改进

突破技术瓶颈，解决领域难题

蛋白质是生命活动的主要执行者，其结构与功能的动态变化是生命科学的核心问题之一。经典的化学交联质谱技术能够提供蛋白质相互作用的结构信息，但在时间尺度和氨基酸覆盖范围上存在明显局限。唐淳课题组长期深耕蛋白质动态结构解析技术，该项研究突破了原有技术在分析指认上的瓶颈。

光交联相比于化学交联，其反应速度快、时空分辨率高、可原位诱发。先前，团队通过基础研究，揭示了烷基二氮丙啶型光交联剂的反应动力学机理，并验证了光条件与其反应特异性的联系，构建了光交联技术长期缺失的“底层架构”，相关论文发表在《Nature Communications》上（DOI: 10.1038/s41467-024-50315-y）。

团队进一步发现，光交联剂在质谱分析过程中具有固有的裂解特性，会产生复杂的碎片离子模式。这一特性被长期忽视，进而干扰了数据分析。唐淳课题组创新性地提出了"侧链碎片指纹图谱"（sFFP）概念，开发了机器学习模型和基于规则的过滤算法，成功将这一"干扰因素"转化为提升分析精度的关键特征。sFFP 的引入显著提高了光交联位点识别的准确性，有效解决了长期困扰光交联的肽段繁杂、无法指认的问题。

唐淳课题组创新性地基于"侧链碎片指纹图谱"（sFFP）概念，开发出新型分析算法，提高光交联位点的鉴定准确性

创新交联剂设计，实现时空精准控制

基于对光交联机理的深入理解，唐淳课题组自主设计并合成了新型双端光交联剂BDG。与传统交联剂相比，BDG具有真正的"按需激活"特性，仅在光照条件下才能触发交联反应。这一设计避免了传统化学交联剂在反应过程中对蛋白质系统的非特异性干扰，尤其适合捕捉瞬时、动态的蛋白质组装过程。

唐淳课题组设计了新型双端光交联剂BDG（发明专利 202510759188.6），并验证其具备质谱可断裂性

揭示热休克蛋白组装互作机制

研究团队将这一技术应用于热休克蛋白HSP90β的研究。HSP90是细胞中重要的分子伴侣，参与多种疾病的发生发展，但其在应激条件下的寡聚化机制一直难以解析。利用新型光交联技术，课题组首次捕捉到了HSP90β在热应激条件下形成的四聚体组装结构，并揭示了其在热休克响应过程中的构象转变细节。这些结构信息为理解HSP90在细胞应激反应中的复杂功能提供了分子基础。

更为重要的是，团队将该技术成功应用于活细胞环境中，实现了对HSP90与多种应激相关蛋白（如肌球蛋白、肌动蛋白、HSP70等）相互作用网络的原位解析。研究发现，在热休克条件下，HSP90与细胞骨架蛋白的相互作用显著增强，体现了细胞应对热应激的保护效应。

唐淳课题组将光交联技术用于高度动态的热休克蛋白HSP90β，揭示其四聚体组装结构及应激机制

技术优势突出，应用前景广阔

与传统的交联技术相比，唐淳课题组开发的新技术新方法具有多重优势：首先，光激活特性最小可达毫秒级的时间分辨率，能捕捉传统方法无法观测的瞬时相互作用；其次，新型交联剂BDG表现出优异的生物相容性，在细胞实验中展现出远低于传统交联剂的细胞毒性；再者，分析流程的标准化和自动化使得该技术易于推广，可与现有的质谱平台无缝整合。

因此，该技术不仅适用于单个蛋白质复合物的研究，还能够扩展到全蛋白质组水平，为系统生物学研究提供新的助力。未来，这一技术有望在药物靶点发现、疾病机制解析以及蛋白质工程等领域发挥重要作用。

课题组持续创新，引领技术发展

唐淳教授课题组长期致力于发展新型生物物理化学技术，已在蛋白质交联领域取得了一系列重要成果（Nat. Commun. (2026); Nat. Commun. (2025); Nat. Commun. (2024); Cell Res. (2023), Nat. Commun. (2022), Structure (2020)）。课题组借力国家蛋白质科学基础（北京）设施北京大学基地、国家蛋白质科学中心·北京（凤凰中心）、北京大学医学院天然药物及仿生药物国家重点实验室等平台，形成了从方法创新到生物学应用的完整研究链条。该项研究成果得到了国家自然科学基金（项目编号224B2401，负责人为该论文作者江意达；项目编号92353304，负责人唐淳）和国家重点研发计划（项目编号2023YFF1204400，负责人唐淳）的支持，体现了我国在前沿交叉学科领域的创新能力。

该研究的第一作者为课题组博士生江意达，通讯作者为唐淳教授。北京大学、中国科学院计算技术研究所、浙江大学等单位的研究人员参与了该项工作。

排版：高杨
审核：牛林，刘志博